ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ, ОБЗОР ЛИ- ТЕРАТУРЫ

Abstract

References

1. содержит очень про- леваний, существуют моногенные под- тиворечивые наблюдения. Наиболее известформы диабета 2-го типа, но не 1-го. Паци- ными полиморфизмами являются полиморенты из группы риска попадают в поле зре- физм инсерции (I)/делеции (D) ангиотензинния клиницистов относительно рано, как, конвертазы (DCP1) и полиморфизм ангионапример, при диабете зрелого возраста у тензиногена M235T [9-12]. Первоначальные молодых (MODY). Наличие нескольких больных в каждом поколении позволяет по- исследования показали ассоциацию с диабе- лучить более обширные родословные, что тической нефропатией, но дальнейшие исоблегчает проведение генетических иссле- следования не смогли воспроизвести эти редований. Идея выявления генетики моно- зультаты. Расхождения можно объяснить гегенных форм заключается в простой иденти- нетической гетерогенностью относительно фикации генов, которые также могли бы небольшими эффектами генов в стратифиобъяснить более распространённые слож- цированных популяциях с относительно неные формы. Эта надежда пока не оправда- лась в отношении диабета 2-го типа. Тем не большим числом случаев (от 100 до 200). В менее, возможно, стоит описать одну из мо- большинстве исследований не тестированогенных форм, чтобы прояснить, что лись функциональные эффекты их ассоциинефропатия у пациентов с диабетом может рованного варианта. Более того, в основном протекать как недиабетическая нефропатия, использовались только уровни значимочто имеет важное значение для фенотипиро- сти P < 0,05, протестированные с одной стования в серьёзных генетических исследова- роны. ниях. МОНОГЕННЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДИА- ИССЛЕДОВАНИЯ СЦЕПЛЕНИЯ , СКА- БЕТ 2 ТИПА С НЕДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПО- НИРОВАНИЕ ГЕНОМА ЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Исследования сцепления проводятся в двух вариантах: (1) полногеномное сканиро- (MODY5) MODY — типичная форма диабета 2 типа с формы MODY, входят в сеть факторов тран- дебютом в возрасте до 25 лет и чётким аутоскрипции ( рис. 1) . MODY5 (ген HNF-1β) сомно-доминантным типом наследования с вызывает диабет 2 типа в сочетании с хро- почти 100% пенетрантностью. Пять из шенической почечной недостаточностью и сти генов, ответственных за различные приводит к диализу. Рисунок 1 Положение гена HNF-1β (MODY5) в сети факторов транскрипции До сих пор известно только шесть семей нинга был обнаружен легкий аутосомно-до- MODY5. У исходной семьи MODY5 из Япоминантный диабет 2 типа, который ранее не нии наблюдались диабет и относительно наблюдался [ 14] рано возникшая почечная недостаточность. Сахарный диабет 2 типа и почечная недоста- Оба признака передались вместе с мутаточность могут проявляться настолько вари- цией19 . У другой семьи из Норвегии абельно, что возникают другие диагнозы, наблюдались диабет 2 типа, почечная недо- такие как сахарный диабет 1 типа и диабети- статочность и мюллерова аплазия (задержка развития матки и влагалища; Rdel137ческая нефропатия. Почечная недостаточ-
2. . В 2001 году Хэттерсли и соавность может быть выявлена относительно торы выявили две другие семьи HNF-1β. У рано и на разных стадиях прогрессирования этих семей гломерулокистозное заболева- (от длительной протеинурии без гипертонии ние почек было диагностировано до обнарудо терминальной стадии почечной недоста- жения мутаций. Аутосомно-доминантный точности и трансплантации почки). Иногда поликистоз почек (АДПКП) был исключен. могут наблюдаться сопутствующая мюлле- Кистозные почки были гипопластическими. После усиленного диагностического скрирова аплазия и гипоплазия почек с кистами. Типичные признаки диабетической нефросибсов. Этот подход опасен, поскольку ни- патии не выявляются при электронной и кто не может безопасно повысить статус по- световой микроскопии. Становится очевидражения. Кто может знать, разовьется ли ным, насколько тщательно необходимо продиабет 2 типа у человека, который в настоя- водить фенотипирование для дифференциащее время здоров, и если да, то разовьется ции диабетической и недиабетической ли у этого человека диабетическая нефропа- нефропатии. тия? Для анализа диабетической нефропатии ПОЛИГЕННЫЙ ДИАБЕТ С ДИАБЕТИЧЕсуществует лишь несколько исследований СКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ генетического сцепления. Количество слу- Классический диабет 2 типа — полигенное чаев всегда было слишком малым, поэтому заболевание. Весьма вероятно, что взаиморазмер выборки не мог считаться репрезен- действие специфических аллельных контативным. Сканирование генома у пар сиб- стелляций различных «диабетогенных» посов, страдающих диабетом 2 типа, у индей- лиморфизмов в разных генах или регуляторцев племени пима с диабетической нефропа- ных элементах делает систему регуляции тией выявило четыре сцепленных региона: уровня глюкозы в крови более или менее регионы на хромосомах 7 и 20 были связаны устойчивой к факторам окружающей среды, только с нефропатией, а на хромосомах 3 и таким как избыточный вес и стресс. Эти по9 – с нефропатией и ретинопатией. Размер лиморфизмы могут встречаться с довольно выборки в 98 пар сибсов, страдающих СД 2, высокой частотой в нормальной популяции. в данном исследовании также был очень не- При рассмотрении каждого из них отдельно большим [ 15]. частоты аллелей не обязательно должны суВ последнее время в литературе всё щественно различаться между пациентами и большее распространение получили иссле- контрольной группой. Один-единственный дования сцепления в конкордантных парах полиморфизм вряд ли может быть ответсибсов, в рамках которых тестируются ственен за развитие диабета 2 типа. только гены-кандидаты/регионы, а не про- Для классического сахарного диабета 2 водится сканирование всего генома. Это типа, с диабетической нефропатией и без ещё один способ проверки генов-кандида- нее, пришлось разработать новые генетичетов с помощью метода надёжного сцепле- ские методы из-за отсутствия четкой модели ния, за которым следуют ассоциативные ди- наследования. Сегодня предпочтительны гезайны. Этот подход пока не увенчался успе- нетические подходы, такие как выявление хом. Следует учитывать, что этот подход те- пораженных пар сибсов и генетический анастирует лишь незначительную часть генома, лиз, основанный на более коротких (двух используя исключительно гены-кандидаты. или даже однопоколенных) родословных. Большая часть генома остаётся полностью Узким местом является поиск конкордантнераспознанной. Фенотипические вариации ных пар сибсов с диабетом и диабетической сложного заболевания могут быть вызваны нефропатией из-за очень высокой смертнозначительными вариациями регуляции ге- сти этой конкретной группы пациентов. Понов. Эти регуляторные последовательности этому многие группы используют другие могут располагаться далеко от регулируе- дизайны, такие как дискордантные пары мых генов. Подход с использованием генов- кандидатов не позволяет обнаружить проточки зрения не увенчалось успехом. Суще- блему ни по сцеплению, ни по ассоциации. ствует ряд исследований генетических ассо- ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Диабетическая нефроциаций, результаты которых, в основном, патия – это долгосрочное осложнение диапротиворечивы, что обусловлено малым бета, приводящее к повышению смертности числом случаев, плохой или отсутствующей у пациентов с диабетом. Мы осознаём важстратификацией выборки и контрольной ную роль генетической предрасположенногруппы (в частности, по сти к нефропатии и диабету. Выявление па- тогенеза нефропатии с фенотипической этническому составу), неточным фенотипиРасшифровка патогенеза диабетической рованием и отсутствием функциональных нефропатии крайне важна для эффективной данных по ассоциированным вариантам. первичной и вторичной профилактики, по- скольку в течение следующих 10 лет можно Значимость исследований ассоциаций будет ожидать двукратного увеличения распро- возрастать с развитием технологий, которые странённости диабетической нефропатии. позволят проводить скрининг тысяч маркеЭто будет связано с резким ростом заболе- ров по доступным ценам и в сжатые сроки. ваемости диабетом 2 типа и увеличением продолжительности жизни. Библиография 1.Parchwani DN, Palandurkar KM, Hema Chandan Kumar D, Patel DJ. Genetic Predisposition to Diabetic Nephropathy: Evidence for a Role of ACE (I/D) Gene Polymorphism in Type 2 Diabetic Population from Kutch Region. Indian J Clin Biochem. 2015 Jan;30(1):43-54. doi: 10.1007/s12291- 013-0402-4. 2. Iyengar, Sudha K. et al.Mining the Genome for Susceptibility to Diabetic Nephropathy: The Role of Large-Scale Studies and ConsortiaSeminars in Nephrology, Volume 27, Issue 2, 208 – 222 3. https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_endocrinology/diabetic-nephropathy 4. Pincus, G. ∙ White, P.On the inheritance of diabetes mellitus. I. An analysis of 675 family histo- riesAm J Med Sci. 1933; 1-14 5. Klein, R. ∙ Klein, B.E. ∙ Moss, S.E. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edemaOphthalmology. 1984; 91:1464-1474 6. Seaquist, E.R. ∙ Goetz, F.C. ∙ Rich, S. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathyN Engl J Med. 1989; 320:1161-1165 7. Borch-Johnsen, K. ∙ Norgaard, K. ∙ Hommel, E. .Is diabetic nephropathy an inherited complica- tion?Kidney Int. 1992; 41:719-722 8. Freedman, B.I. ∙ Spray, B.J. ∙ Tuttle, A.B. The familial risk of end-stage renal disease in African AmericansAm J Kidney Dis. 1993; 21:387-393 9. Schmidt S, Ritz E. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and diabetic nephropathy in type II diabetes. Nephrol Dial Transplant. 1997;12 Suppl 2:37-41 10. Schmidt S, Strojek K, Grzeszczak W, Bergis K, Ritz E. Excess of DD homozygotes in haemodi- alysed patients with type II diabetes. The Diabetic Nephropathy Study Group. Nephrol Dial Trans- plant. 1997 Mar;12(3):427-9. doi: 10.1093/ndt/12.3.427 11. Schmidt S, Giessel R, Bergis KH, Strojek K, Grzeszczak W, Ganten D, Ritz E. Angiotensinogen gene M235T polymorphism is not associated with diabetic nephropathy. The Diabetic Nephropathy Study Group. Nephrol Dial Transplant. 1996 Sep;11(9):1755-61. 12. Rogus JJ, Moczulski D, Freire MB, Yang Y, Warram JH, Krolewski AS. Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235: results of a family-based study. Hypertension. 1998 Feb;31(2):627-31. doi: 10.1161/01.hyp.31.2.627. 13. Lindner TH, Njolstad PR, Horikawa Y, Bostad L, Bell GI, Sovik O. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo- POU domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum Mol Genet. 1999 Oct;8(11):2001-8. doi: 10.1093/hmg/8.11.2001. 14. Lindner TH, Njolstad PR, Horikawa Y, Bostad L, Bell GI, Sovik O. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo- POU domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum Mol Genet. 1999 Oct;8(11):2001-8. doi: 10.1093/hmg/8.11.2001 15. Bingham C, Bulman MP, Ellard S, Allen LI, Lipkin GW, Hoff WG, Woolf AS, Rizzoni G, Novelli G, Nicholls AJ, Hattersley AT. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet. 2001 Jan;68(1):219-24. doi: 10.1086/316945